Fratelli con diabete di tipo 1 alla nascita e mutazione unica: il caso allo studio

Per gli scienziati, il loro è un caso speciale: due fratellini che hanno una mutazione unica al mondo in un gene chiave. Ai piccoli è stata diagnosticata una rara forma genetica di diabete autoimmune nelle prime settimane di vita. E da lì sono partiti una serie di approfondimenti. Il loro Dna è finito sotto la lente e studiarli ha aiutato un gruppo di ricercatori ad acquisire nuove conoscenze che potrebbe risultare strategiche per far progredire la ricerca di nuovi trattamenti per il diabete di tipo 1, malattia che dura tutta la vita, in cui le cellule immunitarie del paziente distruggono erroneamente le cellule beta produttrici di insulina nel pancreas.

Il diabete autoimmune con esordio clinico nella primissima infanzia è raro e può derivare da una varietà di varianti genetiche. Tuttavia, ci sono molti casi senza una spiegazione genetica nota. Inoltre, alcuni pazienti affetti da cancro trattati con una categoria di immunoterapia nota come inibitori del checkpoint immunitario - che prendono di mira lo stesso percorso in cui è stata trovata la mutazione dei fratellini - sono inclini a sviluppare il diabete autoimmune. Il motivo per cui solo questa categoria di immunoterapia antitumorale può scatenare il diabete autoimmune non è ben compreso. La nuova ricerca, pubblicata sul 'Journal of Experimental Medicine', punta a fare luce su questi aspetti.

L'università di Exeter nel Regno Unito offre test genetici gratuiti in tutto il mondo per i bambini a cui è stato diagnosticato il diabete prima dei 9 mesi. Quando i ricercatori hanno testato i due fratellini, protagonisti dello studio, non è stata identificata alcuna mutazione nota fra le cause della malattia. Il team ha quindi eseguito il sequenziamento dell'intero genoma per cercare cause precedentemente sconosciute di diabete autoimmune. E ha trovato una mutazione nel gene che codifica PD-L1. Gli scienziati hanno ipotizzato che questa potesse essere responsabile del loro diabete autoimmune ad esordio molto precoce. Per quanto ne sappiamo - dice l'autore dello studio Matthew Johnson dell'università di Exeter, "nessuno ha mai trovato esseri umani con una mutazione patogenetica nel gene che codifica PD-L1. Abbiamo cercato in tutto il mondo, esaminando tutti i set di dati su larga scala di cui siamo a conoscenza, e non siamo stati in grado di trovare un'altra famiglia".

Questi fratelli, continua Johnson, "quindi ci offrono un'opportunità unica e incredibilmente importante per indagare cosa succede quando questo gene è disabilitato negli esseri umani". La proteina PD-L1 è espressa su molti tipi cellulari diversi. Il suo recettore è espresso esclusivamente sulle cellule immunitarie. Quando le due proteine si legano insieme ciò fornisce un segnale di arresto al sistema immunitario, prevenendo danni collaterali ai tessuti e agli organi del corpo. I ricercatori del Rockefeller Institute di New York e del King's College di Londra hanno unito le forze con Exeter per studiare i fratellini, con i finanziamenti di Wellcome, The Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust, Diabetes UK e gli statunitensi Nih (National Institutes for Health).

Dopo aver contattato il medico di famiglia in Marocco, Paese di origine dei piccoli, il team di Exeter ha visitato i fratelli e raccolto i campioni restituendoli al King's College di Londra, entro la finestra cruciale di dieci ore per l'analisi mentre le cellule immunitarie erano ancora vive. I team di Londra e New York hanno, poi, eseguito analisi approfondite sulle cellule dei fratelli. Attraverso lo studio di questi fratellini, conclude Timothy Tree, del King's College di Londra, "abbiamo scoperto che il gene PD-L1 è essenziale per evitare il diabete autoimmune, ma non è essenziale per la funzione immunitaria 'quotidiana'. Questa scoperta aumenta la nostra conoscenza su come si sviluppano le forme autoimmuni di diabete come il diabete di tipo 1. Si apre un nuovo potenziale bersaglio per trattamenti che potrebbero prevenire il diabete in futuro. Allo stesso tempo, fornisce nuove conoscenze al campo dell'immunoterapia contro il cancro".