Era fine gennaio 2024 quando sul 'New York Times' veniva raccontata la storia di Aissam Dam, 11enne cresciuto in un abisso di silenzio che aveva potuto sentire la voce del papà per la prima volta, emozionandosi. Affetto da una forma di sordità ereditaria, Aissam è diventato la prima persona a ricevere negli Stati Uniti la terapia genica per questa patologia. Tutto ciò è stato possibile anche perché dall'altra parte dell'Oceano a diverse migliaia di chilometri di distanza - per la precisione in Italia al Tigem di Pozzuoli (Napoli) - un gruppo di scienziati si è messo al bancone del laboratorio e ha studiato un modo per superare uno dei limiti della terapia genica: l'impossibilità per i piccoli vettori virali utilizzati per il 'trasporto' di impacchettare geni di grandi dimensioni per portarli a destinazione dove dovranno correggere il difetto all'origine della patologia.

Fra quegli scienziati c'era anche Alberto Auricchio, che da metà aprile è il nuovo direttore dell'Istituto Telethon di genetica e medicina (il Tigem, appunto). E superare gli ostacoli e le questioni di 'taglia' che impediscono alla terapia genica in vivo di ampliare i suoi orizzonti è una delle scommesse del centro. Insieme a un'altra frontiera su cui si sta "investendo tanto": l'editing genomico, le famose 'forbici molecolari' per il taglia e incolla del Dna. Un ulteriore filone promettente, spiega ancora Auricchio all'Adnkronos Salute, è quello delle ricerche che puntano a trovare nuove missioni per 'vecchi' farmaci, molecole già approvate per le quali al Tigem si studia un riposizionamento. "Abbiamo gruppi di ricerca che si occupano di capire se farmaci già approvati per alcune malattie possano avere un effetto benefico anche in modelli cellulari di malattie genetiche di nostro interesse. E' il caso di alcune malattie del metabolismo che potrebbero beneficiare di alcune di queste piccole molecole di sintesi chimica. Ci sono diversi farmaci al vaglio, ma tre di questi stiamo considerando di portarli avanti, sottoponendoli a delle prove successive con l'eventualità di arrivare poi ai pazienti".

La ricerca in Istituto, racconta Auricchio, è organizzata in tre aree in cui lavorano gruppi di ricerca indipendenti. "Sono programmi che fondamentalmente ripercorrono i passaggi cruciali della ricerca sulle malattie genetiche. La prima area è 'Medicina genomica', e si occupa di comprendere le basi genetiche delle malattie ereditarie di nostro interesse con degli approcci innovativi di omica (genomica, trascrittomica, proteomica). Poi c'è l'area 'Biologia cellulare delle malattie genetiche' che invece si concentra su quali sono i meccanismi che vengono alterati come conseguenza della mutazione genetica in una specifica malattia. Infine, il terzo programma è quello della 'Terapia molecolare'", che si occupa proprio di sviluppare nuove opzioni terapeutiche, "è un programma principalmente di terapia genica ma anche di terapie farmacologiche", illustra l'esperto.

Si comincia dunque identificando la mutazione genetica, poi si studia il meccanismo della malattia, per poi arrivare alla terapia. Questo lo stato dell'arte oggi. "Da medico pediatra esperto di terapia genica ora vorrei poter fare la differenza su un aspetto: quello di spingere sulla parte traslazionale, cioè cercare di fare uno sforzo all'interno dell'istituto per identificare le scoperte fatte all'interno delle prime due aree, che possano avere maggiori possibilità di trasformarsi in terapie e aiutare anche a sviluppare queste terapie fino alle sperimentazioni cliniche", dice Auricchio.

I campi più promettenti in cui si intravede ulteriore sviluppo? "Ce n'è uno che è relativamente recente ma in enorme espansione: l'editing genomico, sul quale anche noi stiamo facendo un investimento ingente", evidenzia. "Crispr-Cas e nucleasi simili possono andare in maniera molto mirata a tagliare il Dna in punti specifici e poi con interventi diversi si può correggere il Dna nel punto in cui è stato tagliato. Questo editing genomico lo definiamo 'in vivo' e anche la terapia genica che noi facciamo è fatta in vivo, cioè direttamente nel contesto di un tessuto di un paziente. Un esempio di questo approccio è l'editing genomico che facciamo per alcune malattie della retina, per alcune forme di cecità ereditarie che prevedono che gli strumenti per l'editing vengano introdotti attraverso dei vettori per terapia genica direttamente nella retina. Stesso discorso per il fegato. Sono i due organi target e i gruppi di malattie sono la cecità ereditaria e le malattie ereditarie del metabolismo".

Per il resto, continua lo scienziato a capo del Tigem "continuiamo a dedicarci alla terapia genica con delle piattaforme innovative. In altre parole, cerchiamo di sfruttare la nostra esperienza per mettere a punto delle piattaforme di terapia genica che superino alcuni ostacoli. Per esempio, il vettore che oggi in terapia genica si utilizza di più in vivo deriva da un virus che si chiama adeno-associato, è molto efficiente e contenuto in vari prodotti già approvati di terapia genica. Ma uno dei limiti di questo sistema - chiarisce - è che si tratta di una piccola particella che non può contenere grossi pezzi di Dna, è come se fosse un piccolo guscio all'interno del quale è difficile fare impacchettare un grosso pezzo di Dna".

Riuscirci è stata una sfida: "Abbiamo messo a punto delle piattaforme che ci permettono di utilizzare il vettore adeno-associato trasportando geni di grosse dimensioni, le stiamo utilizzando in laboratorio ma una in particolare sta per entrare in clinica per una cecità ereditaria. E' una sperimentazione che stiamo portando avanti in collaborazione con l'università Vanvitelli di Napoli e la Fondazione Telethon l'ha data in licenza a un'azienda americana che si chiama Akouos, di Boston", che l'ha già utilizzata per il caso di Aissam e la sordità ereditaria. Quindi questa realtà Usa ha fatto una sperimentazione "utilizzando una piattaforma che noi abbiamo messo a punto".

Trasportare geni di grandi dimensioni è una delle sfide, "non è l'unico limite - precisa Auricchio - però è un limite importante perché chiaramente se la mutazione" problematica su cui intervenire "è in un gene di grosse dimensioni, e se non c'è una maniera per farlo entrare efficientemente nelle cellule per poter restituire la funzione persa, non si riesce a fare la terapia genica".

MRna e forbici molecolari, le promesse di un inedito 'mix' - Dopo essersi guadagnata fama planetaria con i vaccini Covid, la tecnologia dell'Rna messaggero torna sotto i riflettori, in questi giorni, in una veste inedita: alcuni risultati scientifici hanno infatti acceso la speranza per una futura applicazione nelle malattie rare, la speranza che l'mRna possa realizzare la tanto attesa promessa di generare proteine ​​terapeutiche direttamente nell'organismo. Uno scenario esplorato di recente sulla rivista 'Nature' che ha guardato alle prospettive di questa scoperta da Nobel andando oltre i vaccini, ma evidenziando anche le sfide che restano (natura 'fugace' dell'mRna ed effetti collaterali sono quelle accennate). Sul fronte delle malattie rare, ragiona Auricchio, "ci sono due aspetti nei quali la terapia con mRna può essere utile".

Uno di questi in particolare è di interesse anche per gli scienziati del centro, spiega, cioè l'applicazione dell'Rna alle cosiddette 'forbici molecolari' che si usano per correggere il Dna in un preciso punto con un'operazione di taglia e incolla. Questa strategia potrebbe ovviare a un problema. L'ideale sarebbe che queste forbici molecolari quando hanno esaurito il loro compito svaniscano, non siano più operative. L'Rna in questo potrebbe aiutare, sarebbe strategico per un'attivazione 'a tempo'. "Se è un filone promettente? Assolutamente sì e anche noi al Tigem stiamo cominciando a utilizzare Rna con nanoparticelle proprio per l'editing del genoma al quale siamo interessati".

Tornando alle due vie che potrebbe seguire lo sviluppo dell'mRna in ambito di malattie genetiche rare, Auricchio approfondisce: "Da una parte l'mRna può essere utilizzato al posto del Dna. Cioè noi con la terapia genica mettiamo una copia del gene corretto all'interno delle cellule, mentre con la particella lipidica che contiene l'Rna metteremmo l'Rna per quella proteina. Qual è la differenza? Che con la terapia genica, mettendo il Dna, l'espressione della proteina durerà per molti anni o anche a vita. Se invece mettiamo l'Rna questa espressione durerà di meno perché questo verrà tradotto in proteina ma entrambi poi andranno via e non c'è il Dna che supporta la produzione successiva di Rna e proteine".

Questo significa però anche che operazioni di addizione o sostituzione "fatte con Rna per una patologia cronica come le malattie genetiche richiederanno più di una somministrazione. E' un po' un limite rispetto alla terapia genica", riflette Auricchio. Nature riporta il caso di una terapia progettata da Moderna che utilizza la tecnologia dell'mRna per ripristinare la funzione metabolica nelle persone affette da una patologia rara, l'acidemia propionica. Il farmaco che contiene due sequenze di mRna che producono ciascuna parti dell'enzima altrimenti difettoso va somministrato con infusioni ogni 2 o 3 settimane. In un piccolo studio i risultati iniziali appaiono incoraggianti. Andranno ora visti gli esiti di sperimentazioni più ampie.

"L'altro tipo di utilizzo per le malattie genetiche ha a che fare con l'editing del genoma - continua Auricchio - In altre parole se si vuole fare editing genomico e dare Crispr Cas alle cellule per curarle, in vivo o ex vivo che sia, se lo si fa con un vettore virale si avrà Crispr Cas espresso molto a lungo da queste cellule e non è una cosa buona. Perché Crispr Cas è un enzima che una volta che ha fatto la modificazione del Dna, che è una modificazione permanente, potrebbe tranquillamente andar via, scomparire, non c'è necessità che rimanga. Anzi al contrario la sua permanenza potrebbe creare dei danni 'off-target', in contesti che non sono quelli desiderati. Quindi si è pensato che se Crispr Cas lo si dà attraverso Rna questo garantirebbe che venga espresso in una finestra di tempo breve. Per cui fa quello che deve fare e poi l'Rna e la proteina vengono degradati. A mio avviso per le malattie genetiche l'applicazione principe dell'Rna è proprio questa: nel campo del genome editing". Insomma c'è ancora da lavorare, concordano tutti gli esperti. Ma, come afferma su 'Nature' la pioniera delle tecnologia a mRna, il premio Nobel Katalin Karikó, "è un primo passo nella giusta direzione".

Malattie rare e cure a rischio - Ma all'orizzonte non ci sono solo sfide e rebus scientifici. "La sostenibilità dei farmaci per le malattie rare e ultra rare, e in particolare dei prodotti di terapia genica, sta diventando un problema importante per il quale non esiste una soluzione univoca. Da una parte si può intervenire abbattendo i costi dello sviluppo clinico di questi farmaci, dall'altro si possono adottare modelli nuovi a valle dell'approvazione, dopo cioè che un prodotto è andato sul mercato. C'è molta discussione al riguardo, sui modelli da mettere in campo. Gli ingenti fondi messi a disposizione dal Pnrr", Piano nazionale di ripresa e resilienza, "potrebbero essere usati proprio in questa direzione, ma questo è avvenuto solo in parte", spiega Auricchio.

Partiamo dal primo punto, l'abbattimento dei costi di sviluppo: come si fa? "Una possibilità - risponde Auricchio - sono i progetti cosiddetti 'piattaforma', che cioè usano uno stesso approccio, ad esempio lo stesso tipo di vettore per terapia genica, per più malattie contemporaneamente, permettendo di abbattere alcuni costi di sviluppo, seguendo una strategia concordata con le agenzie regolatorie".

"L'altro problema, inaspettato fino a poco fa - continua il direttore del Tigem - è quello osservato in alcuni casi, a valle dell'approvazione, con aziende che dismettono farmaci approvati perché non più sostenibili per loro, considerato il ristretto numero di malati che ne beneficiano. E' stato questo - ricorda - il caso recente di un farmaco di terapia genica che la Fondazione Telethon, in particolare il Tiget, aveva sviluppato per una malattie rara e che è stato dato in licenza ad un'azienda che aveva il compito di produrlo e distribuirlo dopo l'autorizzazione. Questa azienda lo ha poi dismesso e la Fondazione, in maniera coraggiosa ed assolutamente innovativa, si è ripresa in carico il farmaco organizzandone la produzione e distribuzione, e rendendolo quindi disponibile di nuovo ai pazienti. Questa iniziativa ha avuto una grossa risonanza nel mondo scientifico ed anche imprenditoriale. Sebbene la Fondazione stia per seguire lo stesso percorso anche per un secondo prodotto simile, dubito che riesca a farlo per molti altri ancora - osserva Auricchio - essendo una organizzazione non-profit e non un'azienda".

Insomma, il dibattito resta aperto. E per quanto riguarda i finanziamenti alla ricerca, ammette lo scienziato, "la situazione nel nostro Paese non è rosea, l'Italia non è un Paese che investe in ricerca e non offre possibilità di accedere a fondi in maniera programmata e competitiva. Al Tigem siamo fortunati - evidenzia il direttore - in quanto applichiamo a fondi che la Fondazione Telethon ci mette a disposizione dopo una valutazione rigorosa fatta da una commissione internazionale di esperti. Inoltre ci impegniamo nel procurarci fondi esterni, soprattutto provenienti dalla Comunità europea. Negli anni siamo diventati sempre più efficaci in questo senso grazie al nostro Ufficio scientifico che supporta i nostri ricercatori nella stesura dei progetti di ricerca. In particolare i grant della Comunità europea 'a cordata', che prevedono la partecipazione allo stesso grosso progetto di più ricercatori di diverse nazioni europee. Siamo stati anche bravi ad assicurarci i prestigiosi e competitivi fondi dell'Erc (European Research Council): ad oggi al Tigem abbiamo vinto 16 finanziamenti dell'Erc, un numero non comune considerate le dimensioni del nostro istituto".

"Stiamo parlando comunque di fondi adatti a portare avanti ricerca di base e preclinica. Ma non quella ricerca traslazionale, che prevede poi uno sviluppo clinico. In quel caso - conclude Auricchio - bisogna trovare dei modelli diversi. Uno che la Fondazione ha recentemente adottato è la partnership con il fondo di investimento Sofinnova-Telethon che ha selezionato alcune delle ricerche fatte all'interno dell'ecosistema Telethon, principalmente Tigem a Napoli e Tiget a Milano, e ha investito creando delle spin-off, cioè delle piccole biotech che hanno spesso questo obiettivo di portare in clinica alcune delle nostre ricerche più avanzate, utilizzando fondi e competenze che non sono tipici di ambienti di ricerca accademica".

I piccoli pazienti con atrofia muscolare spinale (Sma) e le loro famiglie possono contare su ulteriori prospettive di trattamento grazie all'approvazione da parte dell'Agenzia italiana del farmaco (Aifa) dell'estensione dell'impiego di onasemnogene abeparvovec (Zolgensma*), prima terapia genica per la Sma, anche ai bambini con Sma 2 fino a 13,5 kg e ai pre-sintomatici con tre copie del gene Smn2. Il trattamento è infatti già rimborsato, dal 2021, per l'impiego nella Sma di tipo 1. L'approvazione arriva proprio in un momento storico in cui lo screening neonatale, fondamentale per la diagnosi tempestiva della patologia, si sta estendendo in sempre più regioni italiane.

L'atrofia muscolare spinale - spiega una nota - è una patologia neuromuscolare rara e grave, oltre che prima causa di morte genetica infantile, caratterizzata dalla progressiva perdita delle capacità motorie, dovuta alla mancante o difettosa versione di un gene necessario per produrre una proteina essenziale nota come proteina di 'sopravvivenza dei motoneuroni' (Smn). In Italia nascono ogni anno circa 40-50 bambini con atrofia muscolare spinale. Proprio la mancanza di proteina Smn1, che provoca la morte dei nervi che controllano i muscoli (motoneuroni), rende difficili gesti quotidiani come sedersi e stare in piedi o, nei casi più gravi, deglutire e respirare. La Sma tipo 1, i cui sintomi si sviluppano all'età di 6 mesi, e la Sma tipo 2, con sintomi che compaiono tra i 6 e i 18 mesi di età, sono le forme più gravi. La gravità varia in base al numero di copie del gene di riserva Smn2. Più di 7 pazienti su 10 con due copie di Smn2 sviluppa il tipo 1, la forma più comune, che rappresenta il 60% dei casi. Il tipo 1 è grave: se non trattato, porta alla morte o alla necessità di ventilazione permanente entro i 2 anni di età in più del 90% dei casi. Oltre l'80% dei pazienti con tre copie di Smn2 sviluppa il tipo 2 (30% dei casi). Senza trattamento, questi pazienti non sono in grado di camminare e necessitano di una sedia a rotelle, e più del 30% muore entro i 25 anni. La perdita di motoneuroni non può essere invertita, quindi è fondamentale diagnosticare la Sma e iniziare il trattamento, comprese le cure di supporto proattive, il più presto possibile per arrestare la perdita di motoneuroni e la progressione della malattia.

"Sappiamo che la terapia genica aumenta la sua efficacia e, quindi, migliora la risposta del paziente, quanto prima viene somministrata - afferma Anita Pallara, presidente dell'associazione Famiglie Sma - Per questo ribadiamo l'importanza dello screening neonatale, che deve essere esteso a tutte le regioni in modo da garantire sull'intero territorio nazionale lo stesso diritto alla salute. Accanto allo screening, sottolineiamo anche l'importanza di garantire alle famiglie il necessario accompagnamento nel percorso di cura e nelle successive fasi di follow-up post trattamento, attraverso una presa in carico da parte dei centri specializzati sull'intero territorio nazionale".

A supporto dell'estensione di rimborsabilità - prosegue la nota - è stato determinante il completamento dello studio di fase 3 Spr1nt, che ha dimostrato come i piccoli pazienti con tre copie del gene di backup Smn2, trattati in modo pre-sintomatico, abbiano raggiunto traguardi motori appropriati alla loro età, inclusa la capacità di stare in piedi e di camminare. Lo stesso studio conferma, inoltre, l'importanza dello screening neonatale per la Sma, per identificare i pazienti quando sono pre-sintomatici, con un impatto significativo sui potenziali esiti terapeutici.

"Bisogna tenere conto del fatto che la degenerazione dei motoneuroni inizia prima della nascita, si intensifica rapidamente e che il processo non può essere invertito - precisa Marika Pane, direttore clinico del Centro Nemo pediatrico di Roma e professore associato di Neuropsichiatria infantile all'Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma - L'aspetto innovativo di questo trattamento è che interviene direttamente sul difetto genetico con un'unica somministrazione; quindi, è effettuato una sola volta nella vita. In base agli studi clinici a disposizione, il trattamento precoce consente di ottenere, nei piccoli pazienti, tappe di sviluppo motorie che si avvicinano a quelle dei coetanei sani, come il controllo della testa e la capacità di sedersi senza supporto, senza il bisogno di ricorrere a supporti ventilatori che normalmente la storia della malattia prevede".

Proprio con l'avvento della terapia genica, la comunità dei pazienti Sma e delle loro famiglie ha visto cambiare la storia naturale della malattia. Come provano i dati sull'impiego di onasemnogene abeparvovec nella normale pratica clinica in Italia (Rwe, Real World Evidence, evidenza nel mondo reale), a conferma che quanto riportato dagli studi clinici internazionali si traduce in effettivo beneficio per i pazienti trattati nel nostro Paese, dove sono già stati coinvolti circa 125 bambini. "L'estensione della rimborsabilità della terapia genica per l'atrofia muscolare spinale di tipo 2 da parte di Aifa è un ulteriore passo significativo per i bambini che nascono con una diagnosi di Sma - conclude Roberta Rondena, Country Value & Access Head, Novartis - Un traguardo importante, raggiunto grazie alla collaborazione con istituzioni, società scientifiche e associazione pazienti che, auspichiamo, possa essere un modello virtuoso per il futuro. L'impegno di Novartis in questa area terapeutica continuerà per raggiungere sempre più pazienti, contribuendo a ridurre l'impatto della malattia e a garantire una migliore qualità di vita ai piccoli pazienti e alle loro famiglie".

Hanno colpito un uomo con calci e pugni in faccia e gli hanno strappato dal polso un orologio Rolex modello Daytona, del valore di circa 50mila euro. Per questo la polizia di Stato, coordinata dalla procura della Repubblica di Milano, ha eseguito un’ordinanza di custodia cautelare in carcere emessa, su richiesta dei pubblici ministeri del VII dipartimento, a carico di tre giovani, un italiano, un serbo e un brasiliano, gravemente indiziati della rapina aggravata e delle lesioni aggravate commesse ai danni del titolare di una tabaccheria in centro città.

L’attività di indagine condotta dai poliziotti della squadra mobile della questura di Milano ha avuto origine a seguito della violenta rapina commessa l'8 marzo scorso in via Paolo da Cannobio: mentre era nei pressi della propria tabaccheria, il titolare 59enne è stato raggiunto da tre giovani che lo hanno aggredito con calci e pugni al volto, facendolo cadere con violenza a terra. I tre hanno continuato a colpirlo con calci al viso poi gli hanno strappato l'orologio dal polso. L’uomo, a seguito dell’aggressione, è stato trasportato al pronto soccorso dell’ospedale Policlinico di Milano, dove gli è stato diagnosticato un trauma cranico-facciale e fratture multiple al viso, con una prima prognosi di 30 giorni.